1. وفقا لمتطلبات سلسلة صنع القرار في الاتحاد الأوروبي ، يمكن اختيار طريقة الاحتمال المتبقي مع F0≥8 إذا لم تتمكن من الوصول إلى 121 درجة مئوية وتعقيمها في غضون 15 دقيقة ، والسؤال هو: إذا كان المنتج يمكن أن يصل إلى 121 درجة مئوية ويعقم في 12 دقيقة ، فلن تختار 121 درجة مئوية و 10 دقائق؟ وبالمثل ، إذا كان يمكن أن تصل إلى 10 دقائق ، فلا يمكن السماح ب 8 دقائق ، وكلها F0≥8؟
الجواب: من النموذج الرياضي للقتل الميكروبي ، تحت نفس التلوث الأولي ، كلما ارتفعت قيمة التعقيم F0 ، ارتفع مستوى ضمان العقم. لذلك ، من الواضح أنه من أجل تقليل مخاطر الكائنات الحية الدقيقة المتبقية في المنتج ، من المنطقي اختيار قيمة F0 عالية قدر الإمكان.
2. في ظل حالة جودة المنتج المستقرة ، يمكن أن تلبي 121 درجة مئوية ، 8 دقائق و 115 درجة مئوية ، 30 دقيقة. ما هي الحالة التي يجب تفضيلها؟
الإجابة: بغض النظر عن استقرار الجودة الفيزيائية والكيميائية للمنتج ، من الناحية النظرية ، فإن قيم F0 التي تم التوصل إليها بواسطة هذين الشرطين متساوية تقريبا ، ولا يهم أيهما مفضل. ومع ذلك ، في الإنتاج الفعلي ، يجب أيضا مراعاة اختراق الحرارة في المنتج في المعقم ، والفرق في قيم F0 التي تم الحصول عليها بالفعل بواسطة المنتجات في أجزاء مختلفة من المعقم ، والفرق في F0 بين المنتجات في دفعات تعقيم مختلفة. يجب اختيار عملية التعقيم مع اختلاف صغير في توزيع الحرارة وفرق صغير في قيمة المنتج F0.
3. شروط التعقيم في مواد التطبيق هي "121 درجة مئوية ، التعقيم لمدة 30 دقيقة". هل هذا هو المعيار؟
الإجابة: "121 درجة مئوية ، تعقيم لمدة 30 دقيقة" نفسها ليست للتعقيم الطرفي ، لأنه يكاد يكون من المستحيل حساب قيمة F0 بهذه الطريقة. يمكن أن يشير التعبير عن ظروف التعقيم إلى التذييل الثاني لطبعة دستور الأدوية الصيني لعام 2005 168 أو 121 درجة مئوية 15 دقيقة أو 116 درجة مئوية 40 دقيقة.
4. هل من المناسب استخدام نفس طريقة التعقيم لحقن 10 مل و 20 مل من نفس الصنف؟
الإجابة: يمكن تعقيم نفس النوع من حقن 10 مل و 20 مل بنفس الطريقة ، ولكن يجب إجراء اختبار اختراق حراري للتحقق مما إذا كان الاختراق الحراري للعينات ذات الأحجام المختلفة متسقا ، وتحتاج طريقة التعقيم إلى ضمان عقم المنتجات كبيرة الحجم .
5. عند اختيار عملية التعقيم الأعلى عقما ، قد تتعارض مع جودة المنتج ، مثل المواد ذات الصلة والاستقرار.، كيف يمكن موازنة هذا التناقض؟ بالإضافة إلى ذلك ، يتم تسويق حقن المسحوق في الخارج ، هل من الضروري إجراء دراسة حول اختيار عملية التعقيم عند التقدم بطلب للحصول على التطبيقات المحلية؟
الجواب: في الواقع ، في عملية اختيار عملية التعقيم ، يجب إجراء دراسة لتغيرات جودة العينة في ظل ظروف التعقيم المختلفة. عملية اختيار عملية التعقيم هي أيضا عملية لتحقيق التوازن بين مستوى ضمان العقم و (جودة العينة) المؤشرات الفيزيائية والكيميائية. في حالة المنتجات ذات الاحتياجات السريرية ، يجب أن يعتمد اختيار عملية التعقيم على أعلى مستوى من ضمان العقم الذي يمكن أن تحققه. بالنسبة لحقن المسحوق التي يتم تسويقها في الخارج ، يجب أيضا دراسة استخدام حقن المسحوق أثناء الإعلان المحلي. إذا كان الدواء الرئيسي غير مستقر بالفعل ضد الحرارة والرطوبة ، فيمكن استخدام نفس حقن المسحوق الموجود في الخارج ؛ إذا لم يكن ضد الحرارة ، لعدم استقرار المياه ، يجب اختيار شكل جرعة مع مستوى عال من ضمان العقم وفقا لطبيعة الدواء الرئيسي.
6. مبدأ الاختيار لعملية التعقيم الطرفي هو تفضيل F0≥12 بدلا من F0≥8 ؛ أو F0≥8 يتحقق؟
الإجابة: يرجى الرجوع إلى سلسلة صنع القرار لاختيار عملية التعقيم في الاتحاد الأوروبي.
7. هل تفضل طريقة احتمال البقاء على قيد الحياة في سلسلة صنع القرار أيضا حالة درجة حرارة 121 درجة مئوية؟
الجواب: ليس بالضرورة. يتم تحديده وفقا لاستقرار المنتج. إذا كانت درجة الحرارة الأعلى والوقت الأقصر يمكن أن يفي بطريقة احتمال البقاء على قيد الحياة ، فإن درجة الحرارة المنخفضة والتعقيم الأطول أفضل للمنتج. إذا لم يستطع المنتج تحمل درجة الحرارة العالية البالغة 121 درجة مئوية ، فيمكن خفض درجة الحرارة والتأكد من أن الاحتمال المتبقي للكائنات الحية الدقيقة أقل من 10-6.
8. بالنسبة للأدوية غير المستقرة حراريا (مثل البروتينات والمنتجات البيولوجية وما إلى ذلك) ، يجب التحقق من عملية الإنتاج المعقم مباشرة.
الإجابة: بالنسبة للأدوية غير المستقرة حراريا (مثل البروتينات والمنتجات البيولوجية وما إلى ذلك) ، يجب دراسة عملية التعقيم أولا للتحقق مما إذا كان يجب استخدام الترشيح المعقم + عملية الإنتاج المعقم ، أو عملية التجميع المعقم ؛ ثم تحقق من العملية .
9. هل تم تشكيل التحقق من المعلمات المختلفة المحددة في مواصفات العملية الكاملة للمنتج قبل طلب تسجيل المنتج؟
الإجابة: تنص تدابير إدارة تسجيل الأدوية على أنه بعد أن يتقدم مقدم الطلب بطلب للحصول على "نموذج طلب تسجيل الدواء" ، سيتم إخطار مقدم الطلب بتقديم طلب للتفتيش الموقعي إلى مركز إدارة شهادات الأدوية إذا كان مقدم الطلب يستوفي المتطلبات بعد مراجعة مركز تقييم الأدوية. الغرض من التفتيش الموقعي هو التأكد من جدوى عملية الإنتاج ، ويجب أخذ مجموعة من العينات في نفس الوقت ، ويجب أن يفي إنتاج العينات بمتطلبات GMP. وبالتالي عند التقدم بطلب لتسجيل المنتج ، يجب أن يكون لديك معرفة كافية بالعملية المستخدمة لإنتاج المنتجات التي يتم تسويقها رسميا. يعتمد هذا الفهم على العملية الكاملة لتطوير المنتج والعملية ، والتوسع ، والتحقق من المعدات والنظام ، وإنتاج دفعة التحقق. الغرض من دفعة التحقق هو إثبات أن العملية يمكن أن تنتج دائما منتجات مؤهلة ضمن معلمات العملية المحددة. لذلك ، قبل الشروع في دفعة التحقق ، يجب أن تفهم تماما وتكون قادرا على التحكم في مختلف العوامل المتغيرة الرئيسية في العملية.
10. عند التحقق من عملية التعقيم ، يتم وضع مسبار معاير بشكل عام بجوار مسبار التحكم في التعقيم. ما هي متطلبات الفرق في درجة الحرارة بين الاثنين؟ هل يجب أن نتبع معيار التدقيق ونسمح فقط بانحراف قدره ±0.5 درجة مئوية؟
الجواب: بصفة عامة:
(1) يجب أن يكمل مسبار التسجيل المستقل ومسبار الرصد المرفقان مع جهاز التعقيم بيانات تحقق كافية، ثم يصححان الانحراف القائم؛
(2) يجب أن تكون دقة مسبار قياس درجة الحرارة المستخدم للتحقق أفضل من مسبار التسجيل ومسبار الرصد الذي يأتي مع جهاز التعقيم ؛
(3) تتمثل إحدى وظائف التحقق نفسه في تصحيح مسبار المراقبة ومسبار التسجيل الذي يأتي مع جهاز التعقيم لتحقيق قيمة درجة حرارة أكثر دقة أثناء الاستخدام العادي. في الوقت الحاضر ، لا يوجد مثل هذا القول بأن "تسمح فقط بانحراف قدره ±0.5 درجة مئوية".
رمح
11. في نفس خط الإنتاج للحقن كبير الحجم ، إذا كان هناك معقم يحتاج إلى تعقيم المنتجات ذات المواصفات المتعددة (مثل 250 مل ، 100 مل) والمنتجات ذات معلمات التعقيم المختلفة (مثل درجة حرارة ووقت التعقيم المختلفة) ، فكيف يمكن تصميم التحقق من توزيع الحرارة واختراق الحرارة أثناء عملية التحقق من الصحة وإعادة التحقق من الصحة؟ هل يتم التحقق من صحة المواصفات وظروف التعقيم بشكل فردي؟
الجواب: بشكل عام ، يجب التحقق من المواصفات المختلفة وظروف التعقيم المختلفة بشكل منفصل. لا ينصح بتعقيم الأحمال المختلطة ذات المواصفات المختلفة ما لم يكن من الممكن تحديد العديد من المعلومات ذات الصلة.
12. في عملية التحقق من المعقم الحراري الرطب أو إعادة تأكيده ، عند التحقق من توزيع الحرارة واختراق الحرارة ، إذا تم تعيين 12 أو 16 مزدوجة حرارية في الخزانة لاختبار درجة الحرارة ، فقد تكون نقطة البرودة الموجودة مختلفة في عمليات التحقق الثلاثة ، ماذا يجب أن تفعل إذا حدث هذا الموقف؟
الإجابة: بشكل عام ، يجب أن تكون نقطة البرد لتوزيع الحرارة بدون حمل حول موقع معين ، وإلا فقد تكون ناجمة عن المعدات والضغط واستبدال الهواء غير المكتمل وجودة البخار وأسباب أخرى. لتحميل الاختراق الحراري ، توجد النقطة الباردة لحقن الحجم الكبير (LVP ، >100 مل) في المركز الهندسي للمنتج وعلى طول المحور الرأسي في أسفل المنتج ، ولكن يلزم التحقق من الصحة. موقع نقطة البرد ليس نموذجيا للحقن صغيرة الحجم لأن المحلول يسخن بنفس معدل التعقيم تقريبا.
أيضا ، يؤثر اتجاه الحاوية أيضا على موقع نقطة البرد ، وعندما يتم تدوير الحاوية أو قلبها ، قد لا تكون هناك نقطة برودة ملحوظة. إذا كان التحميل ثابتا ، فإن السعة هي نفسها ، ولا يوجد حاجز لاختراق البخار ، وما إلى ذلك ، ولا يزال من غير الممكن إعادة ظهور نقطة البرد ، ويجب التحقق من عدم اليقين المحتمل في المعدات والعملية والضغط وجودة البخار وما إلى ذلك.
13. ما هو الفرق بين توزيع حرارة الحمل الكامل وتوزيع الحرارة بدون حمل من حيث تأثير التعقيم؟
الإجابة: قام كلا الاختبارين بقياس توزيع درجة الحرارة في غرفة التعقيم ، لكنهما لم يعكسا درجة الحرارة والفائدة الحرارية في المنتج ، لذلك لم يتمكنا من عكس تأثير التعقيم للمنتج بشكل مباشر. لكن ما يحدث في الغرفة يؤثر بوضوح على ما يحدث داخل المنتج. في عملية التحقق ، تم إجراء اختبارات توزيع الحرارة لاختراق حرارة المنتج بدون حمل والحمل الكامل واختراق حرارة المنتج على التوالي. الغرض الرئيسي من هذه الاختبارات هو الكشف عن أكبر قدر ممكن من المعلومات الموضوعية بأقل عدد ممكن من الاختبارات. توفر نتائج التجربة السابقة معلومات للتجربة اللاحقة.
14. هل يتم إجراء اختبار توزيع الحرارة الكامل مع زجاجة فارغة أو مع زجاجة تسريب تحتوي على WFI؟
الإجابة: يتم إجراء اختبارات توزيع الحرارة الكاملة باستخدام عينات محاكاة.
15. إذا كان وضع التحميل في التحقق هو نصف الحمل أو الحمل الكامل ، فهل يجب التحقق مما إذا كان بين الحمل الكامل ونصف الحمل في الإنتاج المستقبلي؟
الإجابة: بالنسبة للأحمال بين الحمل الكامل ونصف الحمل، يوصى باستخدام تعبئة المنتج المحاكية للوصول إلى الحمل الكامل لضمان توافق وضع التحميل عند الإنتاج مع وضع التحقق من الصحة.
16. كيفية إجراء اختبار اختراق الحرارة؟
الإجابة: الغرض من اختبار اختراق الحرارة هو تحديد "أبرد نقطة" في تحميل غرفة التعقيم ، والتأكد من أن النقطة قد حصلت على قيمة ضمان التعقيم الكافية في إجراء التعقيم المحدد مسبقا ، أي الكمية المتبقية من البكتيريا ≤10-6 والفرق بين درجة حرارة كل نقطة اكتشاف ومتوسط درجة الحرارة في غرفة التعقيم ≤2.5 درجة مئوية.يجب التحقق من التغييرات في التشغيل التي قد تؤثر على تأثير التعقيم وتأكيد طريقة التشغيل. على سبيل المثال ، عند إضافة غطاء من الفولاذ المقاوم للصدأ إلى كل صينية تعقيم ، يكون وقت التسخين داخل المنتج الفعلي (المحلول) متأخرا بدقيقتين عن ذلك بدون غطاء ، لذا أضف دقيقتين إلى إعداد إجراء التعقيم. يتوافق وضع المزدوجات الحرارية مع بروتوكول اختبار توزيع الحرارة الكامل للحمل ويتم وضع المزدوجات الحرارية القياسية في وسط محلول التعقيم.
17 ، ما هو مفهوم عينة محاكاة في اختبار اختراق الحرارة ، في إشارة إلى عينة دفعة صغيرة في المختبر؟
الإجابة: تشير العينات المحاكية في اختبار الاختراق الحراري إلى العينات التي لها نفس أداء الاختراق الحراري مثل العينات الحقيقية ، وليس عينات الدفعات الصغيرة المختبرية.
18 ، هل يجب اختيار نوع المؤشر البيولوجي لاختبار التحدي الميكروبي وفقا للصنف؟ كيف تختار؟
الجواب: يمكن أن يشير نوع واختيار المؤشر الحيوي لاختبار التحدي الميكروبي إلى طبعة دستور الأدوية الصيني لعام 2005 من الجزء الثاني من طريقة التعقيم في الملحق 169.
19 ، طريقة لتحديد مستوى التلوث الميكروبي قبل التعقيم؟
الجواب: الترشيح الغشائي هو الطريقة الأكثر شيوعا. يجب التحقق منه قبل الاستخدام.
20 ، نتيجة اختبار الحد الميكروبي للمنتج هي 0CFU ، ولم يتم العثور على كائنات دقيقة مقاومة للحرارة. لذلك ، هل يمكن استخدام bacillus subtilis ذات القيمة D الأقل قليلا كمؤشر بيولوجي للتحقق في عملية التحقق؟
الجواب:1). لم تكن هناك علاقة سببية بين نتائج اختبار الحد الميكروبي واختيار Bacillus subtilis مع قيمة D أقل قليلا كمؤشر بيولوجي.
2). وفقا لسؤال السائل ، يمكن اعتبار أن طريقة التعقيم الاحتمالي للبقاء على قيد الحياة تستخدم. لطريقة احتمال البقاء على قيد الحياة لعملية التعقيم لاختبار احتمال البقاء على قيد الحياة يمكن اختيار المؤشر البيولوجي، وببساطة بسبب المنتج أو العبوة نفسها لا يمكن أن تتحمل الكثير من القتل، واختيار لمقارنة السيطرة الصارمة على العملية، وكمية البكتيريا الأولية السيطرة على المنتجات، أو جنبا إلى جنب مع عملية الترشيح المعقم، وهلم جرا، ومن ثم حدد اختبار حساسية المؤشر البيولوجي، قياس متوسط محتوى البكتيريا N0 ، لما لا يقل عن 4 كمية البكتيريا المتدرجة ، دفعة ، كمية المنتج بما فيه الكفاية قبل وبعد تعقيم اختبار الحد الميكروبي (إذا لزم الأمر ، تريد أيضا الاختبار مع وقت تعقيم مختلف) ، للعثور على والحصول على أكبر من الانخفاض في ست درجات لوغاريتمية من معلمة الحالة ، بشرط أن تكون قيمة F0 بين 8 إلى 12 ، يمكن حساب قيمة D.