21. هل يمكنني أن أسأل عن طريقة الاختبار لمستوى التلوث ومقاومة الحرارة (قيمة D) للكائن الحي الدقيق قبل التعقيم؟
الإجابة: عادة ما يتم اعتراض مستوى التلوث الجرثومي عن طريق الترشيح الغشائي ، ثم ينتقل إلى سطح الوسط الصلب ، ويتم تربيته وحسابه. يجب دفع حجم الترشيح وعدد الكائنات الدقيقة التي تم اعتراضها لضمان معدل اكتشاف كافٍ (عام ترشيح كافٍ) وقابلية العد (عدد الكائنات الحية الدقيقة التي تم اعتراضها أكثر من اللازم ليتم احتسابها).
22. كيف تحسب كمية التطعيم حسب قيمة د؟
Ni هو عدد تلقيح جراثيم مقاومة للحرارة بمؤشر بيولوجي ؛ لا يوجد حد للكائنات الدقيقة الملوثة قبل التعقيم ؛ Do هو الحد الأقصى المسموح به لقيمة D للكائنات الحية الدقيقة الملوثة ؛ هي قيمة D لمؤشر - الأبواغ المقاومة للحرارة الحيوية.
23 - بالنسبة للمنتجات المعقمة النهائية بطريقة الاحتمال المتبقي ، إذا كان الكائن الدقيق في كل دفعة محددًا قبل التعقيم ، وكان الحد الأقصى لوقت الاختبار 72 ساعة ، في حين أن دورة الإنتاج المستمرة الفعلية أقصر بكثير من 72 ساعة ، فإن نتيجة الاختبار هي مجرد مرجع إلى مستوى الضمان المعقم للمنتج المعقم؟
الإجابة: من الواضح أن نتيجة الاختبار لمحتوى الكائنات الحية الدقيقة قبل التعقيم تتأخر كثيرًا عن عملية الإنتاج وليست مخصصة للتحكم الوسيط في الدفعة الحالية من المنتجات.
أهمية الفحص: أولاً ، تقييم مستوى ضمان التعقيم لهذه المجموعة من المنتجات ؛ ثانيًا ، بعد تجميع بيانات المحتوى الميكروبي للعديد من الدُفعات قبل التعقيم لفترة طويلة ، يمكن تقييم حالة التلوث الجرثومي لكل عملية من نظام الإنتاج قبل التعقيم بالكامل ، وذلك للإشارة إلى ما إذا كان نظام الإنتاج يمكنه التحكم بفعالية في التلوث الجرثومي عند مستوى جيد وما إذا كان بحاجة إلى تحسين.
24. هل لي أن أسأل عن طريقة دراسة الأنواع وكمية الكائنات الحية الدقيقة؟ المعدات المطلوبة؟ إذا تم اعتماد طريقة الاحتمال المتبقي ، فهل من الضروري تحديد مستوى الكائنات الدقيقة في عملية الإنتاج ، وكم ستزيد التكلفة إذا تم إدخالها؟ كشركة مصنعة كبيرة للتسريب ، هل ينبغي إنشاء مختبر ميكروبيولوجي خاص لاكتشاف مستوى التلوث الجرثومي قبل التعقيم بطريقة الاحتمال المتبقي؟
الإجابة: درجة التلوث الميكروبي - أي يمكن فحص الكمية وفقًا لطريقة اختبار الحد الميكروبي في دستور الأدوية ؛ يمكن التعرف على أنواع الكائنات الحية الدقيقة بدورها من الجوانب التالية:
1) مراقبة مورفولوجيا المستعمرة بالعين المجردة ؛
2) علم التشكل والتنقل المجهري ؛
3) اختبار الكيمياء الحيوية العامة: صبغة غرام أو 3 في المئة اختبار KOH ؛
4) تحديد الكيمياء الحيوية (أي اختبار API) لتحديد الأنواع
عند استخدام طريقة الاحتمال المتبقي ، يجب الكشف عن مستوى التلوث الجرثومي للمنتج قبل التعقيم ، بما في ذلك اختبار الغليان للبكتيريا الملوثة (على سبيل المثال 100 درجة ، 15 دقيقة) وعدد الميكروبات.
يعتبر المختبر الميكروبيولوجي ضروريًا لمصنعي الحقن ، ويجب أن تشمل وظائفه الأساسية اختبار الحد الميكروبي للمواد الخام والمواد المساعدة ، واختبار التلوث الميكروبي قبل التعقيم ، واختبار تعقيم المنتج ، واختبار الذيفان الداخلي البكتيري ، والفحص الديناميكي لبيئة الإنتاج (عدد جزيئات الهواء ، والبكتيريا العائمة وترسيب البكتيريا). يمكن للمختبرات المؤهلة أيضًا تنفيذ الأعمال التالية: تحديد الكائنات الحية الدقيقة (يوصى بأن يقوم المختبر المركزي للمجموعة بتحديد API) ، ومعايرة المؤشرات البيولوجية (أي تحديد قيمة D ، يُقترح أن يكون المختبر المركزي لـ تقوم مجموعة المؤسسات بهذا العمل).
25. هل من الضروري التحقق من عملية التعقيم لأكثر من - طريقة تعقيم؟ ما هو الفرق بين البحث عن المنتج وعملية التطوير والتحقق في الإنتاج الفعلي لطريقة الاحتمال المتبقي؟
الجواب: بالطبع ، التحقق مطلوب. المادة 83 من ملحق CGMP التابع للاتحاد الأوروبي: يجب التحقق من جميع عمليات التعقيم. طريقة الاحتمال المتبقي هي تصميم عملية التعقيم ، والتي تحتاج في حد ذاتها إلى التحقق والتأكيد.
26. هل أكثر من - طريقة قتل مؤكدة أنه ليست هناك حاجة لاختبارات التحدي الميكروبي؟
الإجابة: دلالة أكثر من - طريقة قتل هو أن عدد الكائنات الحية الدقيقة في المنتج يقل بمقدار 12 لوغاريتمًا ، وأن اختبار التحدي الميكروبي هو إثبات أن الاحتمال المتبقي للكائنات الحية الدقيقة لا يزيد عن 10 - 6 ، لذلك لا يمكن لطريقة القتل المفرط إجراء اختبارات التحدي الميكروبي.
27. هل المنتج النهائي المعقم خاضع للتحقق منفصل لكل صنف مطبق للتسجيل؟ هل من الممكن التحقق من المعدات مرة واحدة فقط ويمكن استخدام أنواع أخرى بشكل شائع؟ هل يمكن عدم إرفاق بيانات التحقق من المعدات ببيانات التحقق المتنوعة ، ولكن للإشارة الأرشيفية فقط؟
الإجابة: لا يحتاج منتج التعقيم النهائي إلى التحقق بشكل منفصل لكل صنف مقدم للتسجيل. إذا كان الصنف المسجل يتبنى نفس شروط التعقيم أو أقل ، فلا يمكن إجراء التحقق من المعدات إلا في حالة التعقيم بدرجة حرارة أعلى ؛ يجب أيضًا إرفاق بيانات التحقق من المعدات لظروف التعقيم الخاصة بالصنف ببيانات التحقق الخاصة بالصنف.
28. هل يمكن لعملية التعقيم التي تتم على شكل جرعات غير - ، أو حقن شبه صلب {2}} أو مسحوق ، أن تحسب قيمة مماثلة لـ 0؟ هل يمكنك حساب SAL؟ ما هو الشرط المحدد؟
الجواب: لا يمكن ، ولكن يمكن حساب SAL. الرجوع إلى قرار - تشكيل شجرة اختيار عملية التعقيم في الاتحاد الأوروبي.
29. فيما يتعلق باختبار ملء وسط الاستزراع ، سواء تم التحقق منه لخط الإنتاج أو للمنتجات المعلنة (يجب ملء كل منتج على ثلاث دفعات للتحقق) ، هل لي أن أسأل؟
(1) هل يمكن أن يحل التحقق من خط الإنتاج محل اختبار التعبئة للمنتج المعلن عنه (أصناف مماثلة)؟
(2) ما نوع الوسيط الذي تريده ، ثيوجليكولات ومارتن المعدل؟
(3) ما إذا كانت ثلاث دفعات من اختبارات التعبئة مطلوبة لمواصفات تغليف مختلفة في فحص GMP؟
الإجابة: (1) يجب إجراء اختبار التعبئة المحاكي لوسط الاستزراع وفقًا للمنتجات المختلفة ومواصفات التعبئة والتغليف وأشكال التعبئة والتغليف. على سبيل المثال ، إذا كان المنتج عبارة عن حقن مسحوق ، فعادة ما يملأ اختبار التعبئة المحاكي للوسيط السائل أولاً ، ثم يملأ المسحوق المعقم لمنتج مقلد (مثل مسحوق PEG المعقم) ؛ في حالة الحقن المعقم أو التجميد - حقن مسحوق جاف ، تحتاج فقط إلى ملء وسط سائل ؛ إذا كانت مواصفات العبوة 2 مل ، 5 مل ، 10 مل ، فعندئذ حتى إذا كان المنتج نفسه يحتاج إلى إجراء اختبار تعبئة محاكاة الوسط الخاص به. إذا كانت العبوة على شكل قوارير أو أشكال أخرى (مثل - حقنة مملوءة مسبقًا ، أمبولة) ، فيجب إجراء اختبارات ملء محاكية لوسط الاستزراع على التوالي بسبب استخدام خطوط إنتاج مختلفة.
ديانا
(1) في العمل المحدد ، مع الأخذ في الاعتبار أن اختبار ملء المحاكاة المتوسطة هو في الواقع تحقق منهجي لخط الإنتاج بأكمله ، بما في ذلك معدات الإنتاج والبيئة وتشغيل الأفراد ، وما إلى ذلك ، إذا تم تنفيذ اختبار ملء المحاكاة المتوسطة مع الأسوأ الشرط ، أي أن الزجاجة هي الأكبر ، وسرعة التعبئة هي الأبطأ ، والموظفون هم الأكثر ، والوقت أطول من وقت الإنتاج العادي ، وما إلى ذلك ، ثم اختبار ملء المحاكاة المتوسطة لكل منتج ، ويمكن لكل مواصفة يتم تنفيذها أيضًا دون الحاجة ؛ إذا لم تكن الحالة الأسوأ ، فيجب تنفيذها بالشروط ، ويجب تنفيذها حسب المنتج.
(2) - وسط طيف واسع يستخدم بشكل عام لتعزيز نمو الجرام - الموجب ، السالب ، الخميرة والعفن ، مثل وسط تربتون فول الصويا ، والوسط اللاهوائي يستخدم فقط في ظروف خاصة.
(3) فقط في وقت التحقق الأول ، تتطلب كل مواصفة ثلاثة اختبارات متتالية ناجحة لملء المحاكاة المتوسطة ، تليها مرتين متتاليتين في السنة ودفعة واحدة من اختبارات ملء المحاكاة المتوسطة في كل مرة.
30. هل من الممكن ملاحظة التأثير المعقم للمرشح في عملية التطهير والتركيب في اختبار ملء الوسيط ، بعد تعقيم الوسيط ، قبل الملء ، ثم الترشيح من خلال غشاء المرشح؟
ج: اختبار ملء المتوسط هو تحقيق في درجة ضمان التعقيم لجميع الخطوات ، بما في ذلك الترشيح المعقم. يوصى بتحضير الوسيط واستخدامه مباشرة في عمليات الترشيح المعقم وعمليات التعبئة اللاحقة. في الممارسة العملية ، يجب الانتباه إلى منع الجزيئات غير القابلة للذوبان من سد المرشح.
31. كم عدد دفعات اختبارات الملء المتوسط التي - يُعاد التحقق من صحتها مرتين سنويًا كل عام؟
ج: بالنسبة لإعادة التحقق السنوي للمنتج ، فإن الممارسة المعتادة هي إجراء اختبارات تعبئة متوسطة مرتين في السنة ، كل دفعة.
32- تغير زمن الثقافة المعقمة في طبعة 2005 من دستور الأدوية الصيني إلى 14 يوماً. هل من الضروري أيضًا تمديد اختبار الثقافة عند درجتي حرارة بعد محاكاة الوسيط وتعبئته؟
ج: يجب ألا يقل الوقت الإجمالي للثقافة عن 14 يومًا. يمكن تقسيمها إلى درجتين (22.5 درجة و 32.5 درجة) لمدة 7 أيام على الأقل ، أو درجة حرارة واحدة (22.5 درجة) للثقافة المباشرة.
33. يرجى توضيح الطريقة الإحصائية المستخدمة وكيفية حساب الجدول.
Answer: the detailed explanation of the calculation formula, can refer to the State Food and Drug Administration Drug Safety Supervision Department and Drug Certification Administration Center organized by the "Drug production Verification Guide (2003)"(Chemical Industry Press) a book 258.
There are two calculation methods. One is to use the approximate formula of Poisson distribution, that is, P (X >0)=1- e-Np>{{0}}. 95 ، حيث P هو حد الثقة ، N هو عدد الزجاجات أو الدُفعات التي تمت محاكاتها ، 0.1 بالمائة (احتمال التلوث)
The other method is a more accurate binomial formula, that is, P (X>{{0}) =1- (1- X) ، حيث يمثل P حد الثقة ، و N هو عدد الزجاجات أو الدُفعات ، و 0.1 بالمائة (احتمال التلوث)
في الصفحة 259 من الكتاب ، يوجد جدول حول العلاقة بين كمية التعبئة المحاكاة وكمية التلوث واحتمال التلوث في عبوة تمت محاكاتها بحد ثقة 95 بالمائة.
34. في الفيلم التاسع والخمسين - في الصفحة 72 من النشرة ، ورد أن الاختلافات في إجراءات التعبئة المتوسطة في أوجه التشابه والاختلاف في عملية التحقق من حقن المسحوق ، وتجميد - المسحوق المجفف الحقن والحقن صغيرة الحجم هي أساسًا ماذا وكيف وأين ومن أين تنتهي؟
الإجابة: بالنسبة لحقن المسحوق المعقم ، فإن شكل الحشو المتوسط له بعض الخصوصية ، إذا كنت ترغب في تحضير مسحوق معقم مقلد ، أضف وسط سائل إلى زجاجة مع حقنة بعد التعبئة ؛ أو قسّم المسحوق المتوسط المعقم بشكل منفصل ، أضف ماء الحقن المعقم بالمحقنة بعد الانتهاء. ومع ذلك ، فإن الغرض هو التحقق من درجة ضمان التعقيم لعملية التعبئة المعقمة بأكملها.
35. كيف يتم التحقق من ختم العبوات؟
ج: غالبًا ما تستخدم الطرق الفيزيائية والميكروبيولوجية للتحقق من إحكام إغلاق الحاوية. يتميز الاكتشاف المادي بالعديد من المزايا ، مثل الحساسية العالية والاستخدام المريح والاكتشاف السريع والتكلفة المنخفضة. خلال فترة صلاحية المنتج ، يمكن استخدام طرق الاختبار المادي لتحديد ما إذا كانت سلامة العبوة تفي بالمتطلبات المحددة. أحد الأسباب المهمة لاختبار سلامة العبوة هو التأكد من أن المنتجات المعقمة تظل معقمة.
لذلك ، في مرحلة البحث والتطوير لتعبئة المنتج ، يجب أن نفكر في استخدام اختبار الغزو الجرثومي أو طريقة الاختبار الفيزيائي التي تم إثبات أنها أكثر فاعلية من الكشف الميكروبي للكشف عن سلامة تغليف المنتج. ومع ذلك ، بالنسبة لاختبار ثبات المنتج في الفترة الفعالة ، من الصعب إجراء اختبار الغزو الجرثومي ، لذلك يُقترح اعتماد طريقة الكشف المادي. اختبار الغزو الميكروبي هو اختبار صعب لسلامة حاوية التعقيم / نظام الختم النهائي. في اختبار التحقق ، خذ زجاجة التسريب أو زجاجة cillin (قارورة) ، املأ الوسط ، وقم بتعقيم القابس والغطاء على خط الإنتاج العادي. بعد ذلك ، تم غمر سطح ختم الحاوية في تركيز عالٍ من محلول البكتيريا المتحرك ، وتم إزالة غزو الكائنات الحية الدقيقة ، وتم تربيتها وفحصها للتأكد من سلامة نظام إحكام الحاوية. في الوقت نفسه ، كانت هناك حاجة إلى اختبار تحكم إيجابي لتأكيد قدرة نمو وسط الثقافة.
36. في استخدام الغمر الميكروبي للتحقق من ختم الحاوية ، لماذا يتم إزالة غطاء الألمنيوم مقدمًا ، بعد إزالة غطاء الألومنيوم ، لا يوجد سوى سدادة مطاطية ، لذلك أثناء الاختبار سيكون هناك تسرب للسائل ويؤثر نتائج التحقق؟
ج: إزالة غطاء الألمنيوم هو خلق حالة أكثر صرامة. في المحاضرة ، يتم أخذ حقن المسحوق المجفف بالتجميد - كمثال. عادة ، يوجد فراغ كبير في الحاوية لن يسبب التسرب. يمكن للمختبر أن يقرر ما إذا كانت إزالة غطاء الألمنيوم قابلة للتطبيق وفقًا لخصائص منتجه.
37. في التحقق من قابلية الختم ، مثل التحقق من براميل الألومنيوم ، لا يمكن ملاحظة النتائج عن طريق التحقق الوسيط. هل هناك أي طريقة أخرى؟
ج: بالنسبة لحاويات المواد الخام المعقمة ، يوصى بتجربة الطرق الفيزيائية ، مثل ارتشاح محلول ملحي.
38. ما هو المقدار العام لأخذ العينات لكل عملية تحقق من تسرب وما هي فترة إعادة التحقق؟
الإجابة: يمكن أن تأخذ ما لا يقل عن 10 زجاجات من البداية والوسط والنهاية من خط الغدة لإجراء الاختبار ، ويجب أن يتحقق بدء التحقق من خاصية الختم لوقت مختلف في فترة الصلاحية ، ثم التحقق من إمكانية تنفيذه مرة كل سنة.
39. توجد متطلبات في إرشادات التحقق للتحقق من قابلية الختم لمنتجات التسريب الكبيرة ، ولكن لا توجد متطلبات - للتعبئة والتجميد - للمنتجات المجففة. ليست هناك حاجة للتحقق الختم؟
ج: يجب أن يكون الحقن ذو الحجم الكبير ، الحقن الصغير الحجم ، حقن المسحوق بمثابة التحقق من ختم الحاوية.
40. هل اختبارات إحكام الحاوية مطلوبة في جميع تركيبات الحقن ، مثل الأمبولات وزجاجات المحلول الملحي؟
ج: يجب إجراء اختبار ختم الحاوية في جميع أشكال جرعات الحقن مثل الأمبولات وزجاجات المحلول الملحي. ومع ذلك ، فإن الأساليب المستخدمة مختلفة. تُستخدم طريقة الاختبار الفيزيائي عمومًا في الأمبولات ، وتُستخدم الطرق الفيزيائية والميكروبيولوجية في زجاجات السيلين.